Sur toute l'année 2003 et début 2004, l'IMEA est promoteur de plusieurs protocoles de recherche clinique sur le VIH et les pathologies associées. Ces différentes études ont pour objectifs d'évaluer la toxicité des antirétroviraux et les stratégies de simplification des traitements. D'autres thèmes de recherches ont été abordés comme l'étude des co-infections hépatite B et VIH. Pour certaines études l'IMEA n'est pas promoteur mais a apporté un soutien en coordination ou en conception de l'essai.
1- Essais en cours :
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Etude VIRA ONCE :
Essai en ouvert, multicentrique, randomisé, de simplification de traitement évaluant l'efficacité pharmacologique et la tolérance d'une association nelfinavir-ritonavir 1 fois/jour en comparaison au nelfinavir 2 fois/jour en utilisant la nouvelle formulation de nelfinavir 625 mg chez des patients VIH-1, prétraités par nelfinavir 250 mg.
Investigateur principal : Dr. Roland Landman, responsable virologie Pr. F. Brun Vezinet, responsable pharmacologie Dr Gilles Peytavin ; Coordination et CRF électronique : IMEA Consulting ; Promotion : Produits-Roche.
Population : patients infectés par le VIH1, sous nelfinavir (NFV) 250 mg ( 2 fois /j) ayant une charge virale plasmatique < 200 copies/mL et une Cmin de NFV supérieur ou égale 800 ng/mL
Objectif principal : Démontrer la non infériorité pharmacologique à M3 du nelfinavir 625 mg 1 fois /j versus nelfinavir 625 mg 2 fois /j.
Objectifs secondaires :
- Evaluation pharmacologique entre le nelfinavir 250 mg et le nelfinavir 625 mg ;
- Evaluation de la tolerance ( en particulier gastro intestinale et lipidique) entre les 2 bras de traitement et entre les 2 dosages de nelfinavir ;
- Evaluation de l'efficacité immuno-virologique entre les 2 bras.
Méthodologie de l'essai : Essai de phase IIb, en ouvert , multicentrique, national et randomisé en 2 groupes parallèles. Etat d'avancement de l'essai : 124 patients ont été sélectionnés et 97 patients sont randomisés (47 en 1 prise par jour et 50 en deux prises par jour). Les résultats définitifs de l'essai sont prévus pour septembre 2004.
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Etude SMART :
Etude de deux stratégies de traitement antiretroviral chez des patients asymptomatiques infectés par le VIH ; protocole international organisé part le CPCRA (USA) et le MRC pour l'Europe, soutenu financièrement par le National Institute of Allergy and Infectious Diseases, division of AIDS.
Chair : Waafa El Sadr Co Chair James Neaton (Université de Minneapolis). Investigateur principal France : Pr. Pierre Marie Girard. Coordination France : IMEA Consulting (Mme Aïda Benalycherif, Mr Yann Joël Beyer). Promotion France : IMEA.
Objectif :
Comparer les conséquences cliniques à long terme de 2 stratégies de traitement antirétroviral :
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L'épargne thérapeutique : utilisation de façon épisodique du traitement antirétroviral pour une période minimale afin de maintenir le taux des lymphocytes CD4+ supérieur ou égal à 250 cellules/mm3.
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L'utilisation des antirétroviraux d'emblée en prise régulière. Cette stratégie vise à supprimer la charge virale autant que possible indépendamment du taux des lymphocytes CD4.
Schéma de l'étude : étude internationale, multicentrique, randomisée à long terme comparant 2 stratégies antirétrovirales chez des patients naïfs de traitement antiretroviral ou déjà sous traitement. Les patients seront randomisés dans un rapport d'attribution de 1:1 en 2 groupes : "Epargne antirétrovirale " (où le traitement est différé) ou " Antirétroviraux d'emblée " (visant la suppression virale plasmatique).
En France, 200 patients seront inclus dans 25 centres et suivis pour une moyenne de 7 ans et demi. La période de recrutement se déroulera sur 3 ans.
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Pour les patients affectés au groupe " Epargne antirétrovirale " :
Après la randomisation, aucun des patients ne prendra de traitement antirétroviral. S'ils étaient sous antirétroviraux, ils devront interrompre leurs traitement. En revanche pour les patients naïfs aux ARV, le traitement sera différé jusqu'à ce que le taux des lymphocytes CD4+ descende en dessous de 250 cellules/mm³.
Quand la thérapie ARV est initiée, le but est de supprimer la charge virale plasmatique afin d'obtenir une meilleure réponse immunitaire. La thérapie ARV devrait être interrompue si le taux des lymphocytes CD4+ atteint plus de 350 /mm³ à deux occasions consécutives (à deux mois d'intervalle).
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Pour les patients affectés au groupe " Antirétroviraux d'emblée " :
Après la randomisation, tous les patients débuteront un traitement antirétroviral. Les patients déjà sous traitement devront continuer leur traitement et le modifier, le cas échéant, afin de maintenir une charge virale plasmatique indétectable.
En revanche, chez les patients naïfs aux ARV au moment de la randomisation, une thérapie antirétrovirale devrait être initiée visant à supprimer la charge virale plasmatique. Le traitement antirétroviral devrait être changé toutes les fois que la charge virale redevient détectable afin d'essayer de maintenir un contrôle virologique. En général, le but est de maintenir le virus au-dessous du niveau de la détection ou aussi bas que possible durant tout le suivi.
Les deux groupes de traitement seront suivis selon le schéma décrit ci-dessus et ceci durant toute la période de l'essai. Nombre de patients déjà inclus dans l'essai : 1200 sur 6000 prévus. Début de l'essai prévu en France : 2ème semestre 2004. Nombre de centres en France ayant accepté de participer à l'étude : 21.
2- Principaux résultats des essais terminés en 2003 :
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ISTAR IMEA 018 :
Rationnel de l'essai :
La mauvaise observance au traitement antirétroviral est associée au risque d'échappement virologique, et la persistance d'une activité virale sous traitement laisse émerger des virus mutants résistants aux antirétroviraux responsables à terme de l'échec du traitement. Dans les essais prospectifs, environ 50% des patients ne parviennent pas à un contrôle virologique complet sous multithérapie. En pratique clinique, ce taux pourrait être supérieur. Différentes enquêtes ont montré qu'en plus des difficultés liées au nombre de comprimés, des facteurs sociaux favorisaient le risque de non-observance au traitement antirétroviral.
Certaines expériences cliniques de simplification de traitement en prise unique quotidienne des antirétroviraux ont, d'autre part, montré un taux important d'efficacité virologique. Nous avons proposé ce type de régime thérapeutique en une prise par jour comme seul facteur d'intervention, afin d'améliorer le taux de succès virologique du traitement antirétroviral chez des patients infectés par le VIH-1 qui pourraient rencontrer des difficultés d'observance liées à leur environnement.
Résultats :
Virological evaluation of simple once daily HAART (QD) regimens in patients (pts) at high risk of non adherence: a pilot study ISTAR (IMEA 018). (EACS, Varsovie, 26/10/2003).
R. Landman1, P. Detruchis2, G. Peytavin3, A. Benalycherif1, P. Yeni3, M. Bentata4, B. Jarrousse4, JM. Lang5. D. Descamps3, P. Flandre6.
1 IMEA Paris, France,2 Hôpital Raymond Poincaré Garches, France,3 Hôpital Bichat Claude Bernard,4 Hôpital Avicenne Bobigny, France, 5 Hôpital Civil, Strasbourg, France,6 INSERM Unité 472 Villejuif - France.
Background : In cohort studies, adherence assessment is essential part of HAART analysis.
Objective: was to evaluate simple QD regimens in patients (pts) at high risk for non adherence.
Methods: Pilot study in HIV1+ outpts with at least one risk factor for non adherence: age <25 y, alcohol or drug dependence, precarious housing, income<503 euros/month and previous failure due to non-adherence. Both experienced and naive pts were included in this study. All received QD regimen for 12 months. Standardized adherence questionnaire, plasma drug concentrations,CD4, viral load (VL) (intent to treat analysis) and genotypic analysis at failure were performed.
Results : 39 pts (20 females, 3810 y, 18 experienced) were included. QD regimens prescribed were (based on genotypic analysis for experienced pts): ddI/3TC/EFV (30), ddI/3TC/TDF (3), ddI/TDF/EFV (2), 3TC/TDF/EFV (1), ddI/TDF/NVP (1), ddI/ABC/TDF (1) and ddI/3TC/LPV/Rtv (1). In experienced pts: median CD4 and VL were 135/µL and 4.8log cp/mL at baseline and 173/µL and <200 cp/mL in 61% at M12. In naive pts: median CD4 and VL were 170/µL and 4.9log cp/mL at baseline and 223 /µL and <200 cp/mL in 76% at M12.
At M1, M3, M6 and M12, 25%, 32% ,33% and 29% of pts declared having missed respectively one or more drugs over the last 4 days before the adherence assessment respectively.Two patients interrupted treatment.
At virological failure,10 pts developped at least a new mutation on reverse transcriptase (included 5 pretreated pts who developped the K103N) and 7 remained wild type.
Conclusion : this treatment simplification has been well tolerated and accepted. 1/3 of the pts admitted to have frequentely missed their treatment.Genotypic analysis at virologic failure showed reverse transcriptase mutations in about 25% of experienced patients. Nevertheless the immuno-virologic results are encouraging since 76% and 61% of the naïve and experienced patients reached CV < 200 copies/ml respectively.
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TONUS IMEA 021 :
Investigateur principal : Dr Roland Landman. Attachée de recherche Clinique : Aïda Benalycherif.
Evaluation de la tolérance et de l'efficacité d'un premier traitement antirétroviral par 3 NRTIs : Tenofovir + Abacavir + Lamivudine en une prise unique quotidienne
Rationnel : Evaluation de la tolérance et de l'efficacité d'un premier traitement antirétroviral par 3 inhibiteurs de la reverse transcriptase : ténofovir + abacavir + lamivudine en une prise unique quotidienne.
Efficacité thérapeutique, tolérance, confort et qualité de vie sont pris en compte dans ce protocole. En effet nous proposons une évaluation d'une nouvelle stratégie associant ténofovir, lamivudine et abacavir permettant à la fois une prise unique quotidienne des antiretroviraux, un nombre limité de comprimé et une association d'épargne des analogues non nucléosidiques et des inhibiteurs de la protéase.
Cette étude pilote non comparative en première ligne de traitement a pour objectif principal d'évaluer l'efficacité du traitement antirétroviral en prise unique quotidienne, en mesurant le pourcentage de patient ayant obtenu une charge virale < 400 copies /ml à 48 semaines de traitement.
3- Résultats présentés à la CROI de février 2004 :
(Conférence on Retroviruses and Opportunistic Infections)
Low genetic barrier to resistance is a possible cause of early virologic failures in once daily regimen of abacavir, lamivudine and tenofovir - Tonus study.
R.Landman, G. Peytavin, D. Descamps, F. Brun Vezinet, H. Benech, A. Benalycherif, A. Trylesinski, C. Katlama, P.M. Girard, F. Raffi, P. Yeni, M. Bentata, B. Jarrousse, C. Michelet, P. Flandre and the Tonus study group.
Background : High rates of early virological failure have been reported in naïve patients who received the triple Šnucleoside/nucleotide once daily regimen of abacavir (ABC), lamivudine (3TC) and tenofovir (TDF). Several explanations are being considered: low genetic barrier to resistance, negative pharmacokinetic interactions (intracellular or plasma). We reported similar unexpected results of early virological failures.
Methods : Pilot study, HIV1+ patients (pts), were included to receive ABC/3TC/TDF once daily for 12 months (M). Trough plasma concentrations (Cmin) at M1, CD4 cells count and plasma viral load (pVL) at M1, M3 and M6 were performed. Virological failure was defined as pts who never reached undetectable pVL below 400 c/ml or a rebound above 0.7 log10 c/ml after decrease. RT gene sequencing was performed at M3 or M6. The trial was prematurely interrupted after an unplanned interim analysis.
Results : 38 antiretroviral naïve pts were included. At baseline median CD4 cells count was 221 cells/mm3 [61- 348] and median pVL was 4.9 log10 c/ml [2.0- 5.9]: 30 and 8 pts with pVL above and below 4 log10 c/ml, respectively. Virological failures were observed in 12/36 pts: 12/28 and 0/8 pts with baseline pVL above and below 4 log10 c/ml, respectively (p=0.03). Achievement of viral replication below 50 c/ml was observed in 12/34 pts and 17/26 pts at M3 and M6 respectively. At M3, 5/26 (19%) and 7/8 (88%) of pts with baseline pVL above and below 4 log10 c/ml respectively were below 50 c/ml (p<0.001); similar results were found at M6 (9/18 vs. 8/8 p=0.02). In specimens available from 12 pts with virological failures between M3 and M6, 11/12 had both K65R and M184V mutations and one the M184V mutation alone.
At M1, 32/37 pts had Cmin considered as adequate for all the 3 drugs and 5 had at least one Cmin below LOQ for TDF (5), ABC (3) and 3TC (3).
Conclusions : The association of i- adequate expected plasma Cmin of the 3 drugs ii- high proportion of early virological failures and high rate of rapid selection of both K65R and M184V mutations in patients with pVL above 4 log c/ml at baseline support the hypothesis of low genetic barrier to resistance as the major cause of failure of this triple Šnucleoside/nucleotide once daily regimen. From the preliminary results of the first series of 14 samples, major intracellular interaction between ABC, 3TC and TDF is unlikely.
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