1- Introduction :
L'équipe de l'IMEA, en partenariat étroit avec celle de l'Institut de Recherche et Développement (IRD) du Pr. Eric Delaporte, s'est investie depuis 4 ans sur le site ANRS Sidak, dans un premier temps dans le domaine de la prévention des infections opportunistes (Kotrimaf) et de la tuberculose, et depuis 1997 sur les premiers projets de tri-thérapies antirétrovirales de l'adulte au Sénégal.
Au cours de l'année 2001-2002 différents projets de recherche sur l'introduction des antirétroviraux ont été poursuivis ou terminés au Sénégal. L' IMEA avec l'IRD ont poursuivis leur soutien au PNLS du Sénégal sur l'ISSARV (Initiative Sénégalaise d'accès aux antirétroviraux). Les principaux résultats de cette cohorte sont été présentés à la CISMA et au congrès de Barcelone (Juillet 2002).
- Le premier essai de traitements simplifié en une prise unique quotidienne (DDI + 3TC + Efavirenz : ANRS 1204) chez 40 patients dont les premiers résultats à six mois ont été présentés à la conférence de Durban (juillet 2001) et à la CROI (Chicago, février 2001, Seattle 2002) et à la CISMA, a été publié dans AIDS en mai 2003.
- Le deuxième essai pilote mis en place est une tri-thérapie basée sur l'utilisation de l'efavirenz avec l'introduction par rapport au premier essai de la ddI EC sous forme de gélule en une prise quotidienne associée à la d4T en prise biquotidienne. Cet essai s'est terminé en décembre 2002. Les premiers résultats ont été présentés à la CROI et à la CISMA, ainsi qu'au symposium de l'ANRS à Barcelone. L'article est en fin de rédaction et sera soumis à AIDS.
L'ensemble des patients suivis dans l'ISSARV et dans les essais font l'objet d'un suivi à long terme en accord avec l'IRD, le PNLS et l'ANRS. La collaboration entre les équipes de pharmacologie en France et le centre d'investigation clinique au Sénégal a abouti à la réalisation d'une étude sur la pharmacologie intracellulaire des analogues nucléosidiques qui a été publié dans AIDS janvier 2004.
La collaboration avec l'équipe de l'IRD a abouti à une étude sur les coûts annexes au antirétroviraux présenté à la CISMA et la participation active des équipes de sciences humaines permet de compléter de manière plus fine l'analyse des comportements vis-à-vis du traitement antirétroviral et des conséquences de l'introduction des antirétroviraux en Afrique, en utilisant le matériel et l'organisation issu à la fois de la cohorte ISSARV et des essais pilotes.
L'IMEA a participé activement aux initiatives et à l'évaluation du programme de prévention de la transmission materno-foetale du VIH au Sénégal et au Bénin sous l'égide du FSTI.
De même l'expérience acquise avec le Sénégal sur le VIH a servi de base à l'évaluation des besoins et la rédaction d'une convention cadre de partenariat inter-hospitalier entre l'Hôpital Bichat-Claude Bernard, le CHU de Fann et les centres de santé de Pikine et Baudoin à Dakar dans le cadre de l'initiative de partenariat interhospitalier Nord-Sud souhaité par le Ministère de la Santé.
Les différents participants aux travaux sont :
Dr S. Thiam, Dr Ricarda Schieman , Dr Ana Canestri, Dr marie Poupard ( MEC ANRS) ), IRD (Pr Eric Delaporte, C. Laurent, F. Liegois Dr B. Taverne: IRD Montpellier,), PNLS, Institut d'Hygiène sociale Dr I. N'Doye, Dr I. Laniece, Dakar, Hôpitaux de Dakar : CHU de Fann Pr S. Sow, CTA Pr A.faye Niang, hôpital Principal Dr PM Gueye,, hôpital Le Dantec : Département de virologie : Pr S. Mboup, Dr Ndeye Toure Kane , INSERM SC4 analyse statistique ( Mme M. Vray) ; Pharmacologie, Toxicologie (Pharmacie CHU Bichat Claude Bernard), Pr R. Farinotti, Dr G.Peytavin , (CEA).H. Benech.
2- Principaux résultats des essais terminés :
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Once a day HAART regimen in treatment naive HIV-1 infected adults in Senegal ANRS 12-04 / IMEA 011 study (AIDS 2003, 17: 1017-1022)
R Landman*1, S Thiam2 , A Canestri1, R Schieman1, E Delaporte3, S Mboup2, M Vray4, S Badiane2, PS Sow2, A Faye Niang2, PM Gueye2, I Lanièce2 , G Peytavin1, JP Coulaud1 , PM Girard1 and I Ndoye2
1IMEA, Paris, France. 2 PNLS Dakar, Senegal. 3IRD, Montpellier France. 4INSERM SC4.
Objectives : To study the effectiveness, adherence and tolerance of a once-a-day HAART regimen in adults in Senegal.
Design and methods : In a prospective, open-label one-arm study, 40 treatment-naive HIV-1-infected patients took the following three drugs once a day at bedtime: didanosine, lamivudine and efavirenz. The primary endpoint was the percentage of patients with plasma HIV-1 RNA below 500 copies/ml at 6 months. The analysis was done on an intent-to treat basis.
Results : 85% of patients were at CDC stage B or C and the plasma HIV RNA levels was 5.4 log 10 copies/ml ± 0.4 at baseline. The percentage of patients with plasma HIV-1 RNA below 500 copies/ml at 6 months was 95% (95%CI: [83; 99]). The proportions of patients with plasma HIV-1 RNA below 50 copies/mL at months 3, 6, 9, 12 and 15 were 26% (N = 39) (95%CI: [12; 39]), 78% (N = 40) (95%CI: [65; 90]), 70% (N=40) (95%CI: [56,84]), 77% (N = 39) (95%CI: [64,90]) and 69% (N = 39) (95%CI: [55; 84]) respectively. The CD4 cell count was 164 ± 75/mm3 at baseline and increased by a mean of 199 ± 101/mm3 at month 15. Permanent treatment discontinuation was never necessary for serious adverse effects. Adherence was excellent, as shown by plasma drug concentrations and according to the results of the questionnaire.
Conclusions : The once daily regimen of didanosine, lamuvidine and efavirenz was safe , easy-to-take and demonstrated a strong antiretroviral and immunologic effects in African patients with advanced HIV infection.
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Monitoring of didanosine and stavudine intracellular trisphosphorylated anabolite concentrations in HIV-infected patients (AIDS 2004, 18:181-187).
Francois Becher, Roland Landman, S. Mboup, C. Ndeye Toure Kane, Ana Canestri, Florent Liegeois,
Murielle Vray, Marie-Helene Prevot, Ghislaine Leleu and Henri Benech
Objective : To determine the concentrations of intracellular active anabolites of stavudine (d4T) and didanosine (DDI) and their interpatient variability in HIV-infected patients and to explore relationships between plasma and intracellular forms.
Methods : This pilot study included 28 antiretroviral-naive HIV-infected patients who received d4T (40/30 mg twice daily), ddI (400/250 mg daily) and efavirenz (600 mg daily). After 6 months of therapy, 7 ml of blood was collected between 0.5 and 16.2 h and 2.5 and 28.5 h after the last dose of d4T and ddI, respectively. Plasma samples were obtained for the determination of d4T and ddI concentrations. Peripheral blood mononuclear cells were prepared for measuring intracellular d4T and ddI triphosphates (d4T-TP and ddA-TP, respectively).
Results : d4T-TP and ddA-TP concentrations were above the limit of quantification in 25 of 26 compliant patients: median d4T-TP was 31 fmol/106 cells (range, 0Ð99) and median ddA-TP was 8 fmol/106 cells (range, 0Ð23). The half-life of d4T-TP was calculated as 7 h. Interpatient variability in d4T-TP and ddA-TP concentrations was 48% and 58%, respectively. A significant relationship was observed between plasma d4T and intracellular d4T-TP. No relation was found between ddI and ddA-TP. A linear relation was observed between the intracellular concentrations of d4T-TP and ddA-TP.
Conclusion : This is the first time that data have been obtained on intracellular concentrations of d4T-TP and ddA-TP, their intracellular pharmacokinetics and interpatient variability. Other similar studies with more patients are needed to enhance knowledge of the intracellular pharmacology of the nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
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Long term evaluation of Stavudine, Didanosine and Efavirenz in antiviral naïve patients in Senegal. ANRS 12-06 / IMEA 012 Trial. (The 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment # 569).
A Canestri1, A. Ndir2, M Vray4, PS Sow2 ,S Mboup2, A Faye Niang2 , PM Gueye2 , I Lanièce2 , JP Coulaud1 , I Ndoye2 ,E Delaporte3 , PM Girard1 and R Landman1
1IMEA, Paris France. 2 CNLS Dakar, Sénégal. 3IRD, Montpellier France. 4Institut Pasteur, Paris France.
Background : To assess long term efficacy and tolerance of stavudine (d4T), didanosine EC (ddI) and efavirenz (EFV ) combination in patients with advanced immune deficiency in Senegal.
Methods : Multicenter 18-month pilot trial recruiting 40 HIV1 infected patients. Intent to treat analysis. Inclusion criteria and treatment : CD4< 350 cells/mm3 (with no lower limit) and plasma HIV1-RNA >30 000 copies/ml. d4T (30/40 mg bid), EFV and ddI were taken at bedtime (ddI 250/400 mg and EFV 600 mg qd).
Results : 23 female, 17 male were included; mean age (±SD) was 36±7 years; mean body weight was 55±9 Kg; 47% and 53 % were CDC stage B and C, respectively. Mean CD4 cells count was 133±92 /mm3 and plasma HIV1-RNA was 5.5±0.4 log10 copies/ml at baseline. Five cases of new CDC stage C events were observed: 2 Kaposi sarcoma, 1 MAC, 1 presumed PCP, 1 TB. Eight deaths occurred : 5 HIV-disease related and 3 non-HIV related, in 8 pts who had baseline CD4 count below 125/ mm3. Mean increase in CD4 cells count was 179±135 cells /mm3 (n= 31) and 185±119 cells /mm3 (n=21) at M12 and M18, respectively. Mean log decrease in plasma HIV1-RNA was 3.3±1.0 (n=28) and 3.1±1.1 (n=24) at M12 and M18, respectively. Plasma HIV1-RNA was below 500 copies/ml in 82% and 71% of pts at M12 and M18, respectively. Main adverse events were: peripheral neuropathy grade 1-2 (n=18), grade 3-4 (n=5) requiring d4T and ddI interruption; dizziness due to efavirenz (n=14) with temporary interruption in only one case.
Conclusion : These final results indicate: 1- Similar rate of virological efficacy as compared to other HAART regimen in symptomatic patients with low CD4 count .2 - Peripheral neuropathy is a limiting factor for d4T and ddI combination in this advanced population 3- A high case fatality rate (20%) in patients with low CD4 count..
3- Les essais en cours :
IMEA 025 / ANRS 12-07 :
Investigateur principal : Dr. Roland Landman, Pr. P. P Salif Sow ; coordination: IMEA Dr. Marie Poupard ; méthodologie : Dr JF Etard IRD Dakar ; promotion : ANRS.
Un troisième essai pilote de simplification du traitement antirétroviral (IMEA 025 / ANRS 12-07) à Dakar a été accepté et financé par l'ANRS et les industries pharmaceutiques (Gilead sciences et MSD). Nous proposons d'évaluer une nouvelle combinaison antirétrovirale par ténofovir + emtricitabine + efavirenz.
Il s'agit d'un essai pilote sur 40 patients visant à montrer l'efficacité d'une stratégie thérapeutique simple en première ligne de traitement de trithérapie antirétrovirale basée sur l'utilisation de l'association Viread 300mg ®/ Emtriva 200mg ®/ Stocrin 600 mg® soit 3 comprimés/gélules en une de prise quotidienne au coucher chez les patients infectés par le VIH-1 au Sénégal, suivis au CHU de Fann, Dakar.
Cette trithérapie simple de seulement 3 comprimés sera prise au coucher avec une petite collation. L'évaluation est basée sur le pourcentage de patient ayant obtenu une charge virale < 400 copies/ml à 48 semaines de traitement. Cette étude doit aussi permettre de compléter les connaissances sur la tolérance et l'adhérence à cette association dans le contexte du Sénégal et les conditions d'extension de cette stratégie dans les autres pays du Sud.
4- Projets en développement :
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Projet EDCTP (European developping countries clinical trials programme) :
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Titre :
Comparaison de tri-thérapies comprenant deux analogues nucléosidiques associés à un inhibiteur de la protéase versus deux analogues nucléosidiques associés à un inhibiteur non nucléosidique (générique) de la reverse transcriptase, chez les patients infectés par le VIH-1 au Sénégal.
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Rationel :
L'épidémie continue à s'étendre dans les pays en développement (PED) où une demande à un accès équitable aux antirétroviraux (ARV) s'exprime depuis une dizaine d'années. Malgré une pression médiatique intense autour de cette question, le nombre de personnes atteintes ayant accès aux ARV y demeure très faible. L'introduction des ARV dans les PED s'intègre dès à présent comme une composante stratégique essentielle dans le soutien des personnes infectées par le VIH mais reste indissociable d'une politique de prévention affichée.
L'urgence d'un accès aux ARV dans les pays du Sud est admise par la majorité des cliniciens, des experts et des décideurs de santé aussi bien à l'échelon local que national et international. Des programmes de recherche clinique doivent accompagner la lente introduction des ARV dans les pays en développement afin d'adapter l'usage des médicaments aux spécificités de ces pays.
Les essais d'ARV (en dehors de la prévention de la transmission mère-enfant) restent limités. Le Sénégal a été l'un des premiers pays du Sud à proposer des stratégies innovantes et à engager une politique d'accès aux antirétroviraux dans le cadre de l'ISAARV (Initiative Sénégalaise d'Accès aux Antirétroviraux) sous l'égide du CNLS. Nous avons collaboré à l'évaluation de schémas thérapeutiques originaux en y intégrant le plus possible les notions de disponibilité d'accès, de cožt, de simplicité d'utilisation et de tolérance.
Différents travaux et enquêtes ont montré que de nombreux facteurs influencent l'observance au traitement parmi les quels on peut citer : le nombre important de comprimés par prise, une fréquence élevée des prises, la prise à jeûn du traitement, des horaires incompatibles avec l'activité quotidienne mais aussi et surtout un contexte psychosocial difficile. Trouver une solution confortable pour le patient, adaptée à son rythme et à ses habitudes de vies est un gage d'adhérence au traitement au long cours tout en assurant un traitement ARV puissant et bien toléré.
Parmi les trithérapies proposées, l'association de 2 analogues nucléosidiques (INRTI) et d'un inhibiteur non nucléosidique de la reverwse transcriptase (INNRTI) est fréquemment utilisé au Sénégal. Les deux INNRTI utilisés (efavirenz et névirapine) ont un profil de toxicité potentiel assez différents : toxicité cutanée parfois mortelle et hépatotoxicité avec la névirapine, toxicité sur le système nerveux central et contre indication d'utilisation pendant la grossesse pour l'efavirenz.
Ils ont en commun le risque d'émergence rapide de mutations en cas d'inobservance au traitement. Ils sont souvent utilisées dans les pays en développement (PED) en raison de leur faible coût et de leur simplicité d'administration sous la forme de générique.
Les données accumulées dans les pays du nord sur l'efficacité à long terme et le faible risque d'émergence de mutation de l'association de 2 NRTI et d'un inhibiteur de la protéase (IP) le lopinavir en deux prises quotidiennes fait de nouveau discuter la place d'une stratégie en première intention avec un IP dans les pays du Sud. Toutefois le profil de toxicité potentiel du lopinavir que sont les troubles gastro-intestinaux, la dyslipidémie et la lipodystrophie ainsi que les conditions de conservation au frais de ce médicament et son coût rendent nécessaires une évaluation dans les pays du Sud.
Les conditions de conservation au frais de ce médicament et son coût rendent nécessaires une évaluation dans les pays du Sud.
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Objet de l'essai :
C'est la comparaison dans un essai clinique de ces deux stratégies de 1ere ligne :
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2 NRTI + 1NNRTI (d4T + 3TC + NVP en 1 cp 2 x/j) pour les femmes en age de procréer
ou DDI + 3TC + EFV (3 cp au coucher) pour les femmes sans risque de grossesse ou les personnes ayant des antécédent d'hépatite. Les traitements seront sous la forme de génériques.
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versus 2 NRTI + 1 IP ( lopinavir) en 2 prises quotidiennes (AZT + 3TC + LPV 4 cp 2x/j au cours des repas).
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Méthodes :
Essai thérapeutique randomisé, multicentrique au Sénégal chez les adultes infectés par le VIH-1 visant à comparer l'association d4T + 3TC + névirapine ou l'association ddI + 3TC + efavirenz à l'association AZT + 3TC + lopinavir. Cet essai sera réalisé dans le cadre du site ANRS de Dakar (SIDAK) en collaboration avec l'IMEA, l'Institut de Recherche pour le Développement (IRD), et le Comité national de lutte contre le Sida du Sénégal.
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Objectif :
Montrer que la stratégie antirétrovirale de première ligne associant 2 NRTI + 1NNRTI en 1 ou 2 prises quotidiennes (efavirenz ou névirapine, selon leurs contre-indications respectives) sous forme de génériques n'est pas moins efficace qu'une première ligne de traitement par 2 NRTI + 1 IP (lopinavir) en 2 prises quotidiennes chez les patients infectés par le VIH-1. Le critère de jugement principal est le succès défini par le pourcentage de patients vivants à 48 semaines et dont la charge virale est inférieure ou égale à 400 copies /mL.
Les critères d'évaluation secondaires sont : l'évolution des lymphocytes T CD4, le pourcentage de patients dont la charge virale est < 50 copies/ml, la tolérance des traitements, les concentrations plasmatiques des médicaments à l'essai (génériques ou non), les événements cliniques, les troubles métaboliques, l'observance, la qualité de vie, et des critères médico-économiques.
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Conduite de l'essai :
250 patients naïfs d'antirétroviraux seront recrutés sur une période de un an dans 2 centres de prise en charge de Dakar : Service de Maladies Infectieuses du CHU de Fann, Centre de Traitement Ambulatoire (CTA). Tous les patients seront suivis au Centre de Recherche Clinique de l'ANRS: inclusion des patients, visites de suivi, prélèvements sanguins, dispensation des médicaments.
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Organisation de l'essai :
Un chef de projet, une technicienne d'étude clinique et des médecins d'essai clinique assureront l'inclusion et le suivi des patients et le déroulement du protocole selon les bonnes pratiques cliniques. L'essai sera réalisé sous la responsabilité des investigateurs principaux et du conseil scientifique de l'essai. En cas de toxicité ou d'échec, le traitement de deuxième intention sera le traitement de l'autre groupe. Tous les patients bénéficieront en fin d'essai du maintien de leur traitement antirétroviral dans le cadre de l'ISAARV .
Paramètres évalués :
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Le rapport bénéfice/risque des deux stratégies antirétrovirales de 1ere intention,
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L'émergence de mutation selon les stratégies utilisées,
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Les génériques utilisés,
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La toxicité,
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Le rapport coût/efficacité,
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Projet d'essai de simplification des ARV avec IP (atazanavir) en première intention :
Il s'agit d'un essai pilote, en ouvert, multicentrique visant à évaluer l'efficacité et la tolérance d'une stratégie thérapeutique simple en première ligne de traitement combinant : lamivudine (3TC) + didanosine (DDI) + atazanavir (ATZ), soit 4 comprimés/gélules en une prise quotidienne chez les patients VIH1 au Sénégal (Dakar).
Objectif principal :
Evaluer l'efficacité d'un premier traitement antirétroviral avec inhibiteur de la protéase en prise unique quotidienne, en mesurant le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale < 400 et < 50 copies/mL à 48 semaines, en intention de traiter.
Objectifs secondaires :
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Evaluer le pourcentage de patients avec une charge virale plasmatique inférieure 200 copies/ml et 50 copies/mL après 24 semaines de traitement ;
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Décrire et évaluer l'émergence de mutations virales (résistance génotypique) associées à la résistance aux antirétroviraux ;
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Estimer l'évolution des CD4 depuis l'entrée dans l'étude ;
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Mesurer les concentrations plasmatiques de 3TC, DDI et ATZ ;
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Décrire la survenue d'événements indésirables cliniques ou biologiques (en particulier lipidique) ;
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Estimer l'observance au traitement de l'essai ainsi que la corrélation entre le taux d'observance et la réponse virologique à S24 et S48.
Nombre total de patients : 40.
Traitements de l'essai : en 1 fois par jour : 3TC (300 mg 1 gélule) + DDI ( 400 ou 250 mg 1 gélule selon le poids du patient) + ATZ 200 mg 2 comprimés pendant 12 mois.
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